Головина Наталья Евгеньевна.

 г. Блоговещенск, ГАУЗ АО Городская поликлиника №1, участковый терапевт, natgolovina83gmail.com.

Аннотация. Витамин D в первую очередь изучается как важный фактор, влияющий на метаболизм костей и кальция. Тем не менее, его дефицит также ассоциирован с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний с увеличением висцеральной жировой ткани и индекса массы тела, а также часто ассоциированной с этим гиперхолестеринемией. Уровни витамина D обратно пропорциональны риску сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин. Соответственно, профилактическое применение витамина D может принести пользу определенным группам риска, поскольку он улучшает метаболические показатели, снижая окислительный стресс и исходы сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, влияние витамина D на различные исходы и суточная дозировка витамин D-препаратов, необходимая для улучшения клинических конечных точек, в настоящее время не установлены.

Ключевые слова: витамин D, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, дислипидемия

THE EFFECT OF VITAMIN D DEFICIENCY ON THE RISK OF CARDIOVASCULAR DISEASE

Golovina Natalya Evgenievna.

Blogoveshchensk, City polyclinic No. 1, district therapist, natgolovina83gmail.com.

Abstract. Vitamin D is primarily studied as an important factor influencing bone and calcium metabolism. However, its deficiency is also associated with an increased risk of developing type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome and cardiovascular disease with an increase in visceral adipose tissue and body mass index, as well as hypercholesterolemia often associated with this. Vitamin D levels are inversely related to the risk of cardiovascular disease in men and women. Accordingly, prophylactic use of vitamin D may benefit certain risk groups as it improves metabolic performance by reducing oxidative stress and cardiovascular disease outcomes. However, the effect of vitamin D on various outcomes and the daily dosage of vitamin D supplementation needed to improve clinical endpoints has not yet been established.

Keywords: vitamin D, cardiovascular diseases, arterial hypertension, dyslipidemia

Витамин D – общее название, используемое для обозначения группы жирорастворимых соединений эндогенного или экзогенного происхождения, обладающих физиологическими характеристиками гормона [1]. Исследования показали, что дефицит витамина D является глобальной проблемой населения [2]. Уровень 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] 20 нг/мл в крови не достигается 65% пожилого населения мира, и дефицит присутствует даже у молодых людей [3]. Витамин D является одним из основных факторов, влияющих на костный и кальциевый обмен. Его дефицит также связан с более высоким риском развития сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа (СД2), метаболического синдрома (и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая артериальную гипертензию (АГ) [4].

Растущее количество исследований на животных и людях показывает, что витамин D снижает системные медиаторы воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях и способствует высвобождению противовоспалительных цитокинов [5]. Фактические данные свидетельствуют о том, что низкая концентрация 25(OH)D считается фактором риска развития хронических заболеваний, а также связана со смертностью от всех причин [6].

Несколько исследований продемонстрировали существенную связь между витамином D и риском ССЗ. Обсервационные и проспективные исследования показывают, что распространенность гиповитаминоза D значительно выше у взрослых с СД2 при сопоставлении по полу и возрасту с лицами, не страдающими диабетом. У пациентов с СД2 с гиповитаминозом D отмечается значительное утолщение каротидной интимы по сравнению с пациентами с нормальным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови [7]. Однако, когда 108 здоровых женщин в постменопаузе (средний возраст 55 лет) ежедневно получали добавку, содержащую минералы и витамин D, статистической значимости снижения толщины интима-медиа по сравнению с плацебо не наблюдалось [8]. В исследовании in vitro обнаружено, что 1,25(OH)2D подавляет образование пенистых клеток макрофагов в культивируемой среде за счет снижения поглощения окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [9].

Хотя обсервационные исследования указывают на положительную связь между дефицитом витамина D и снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и повышением общего холестерина/триглицеридов [10], недавние клинические исследования не показали значительных преимуществ в концентрации липидов в плазме крови при приеме профилактических доз витамина D [11]. Поэтому последствия гиповитаминоза D для липидного профиля еще предстоит установить. Myrup B. et al. наблюдали 74 здоровых женщин в постменопаузе старше 70 лет в течение 18 месяцев. Прием витамина D в течение не показал статистической значимой динамики общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и артериального давления через 3, 6, 9, 12 и 18 месяцев [12]. С другой стороны, исследование 463 женщин в постменопаузе (45–75 лет; средний возраст 58 лет) показало, что женщины с низким уровнем 25 (OH) D (<30 нг/мл) имели более высокие уровни общего холестерина, триглицеридов и ЛПВП [4].

Связь между АГ и дефицитом 25(OH)D подтверждается проспективными исследованиями и некоторыми метаанализами обсервационных исследований [1, 2]. Исследование Национального центра статистики здравоохранения США с 2001 по 2006 год показало обратную связь между сывороточным уровнем 25(OH)D и систолическим артериальным давлением (САД) после поправки на возраст, пол, этническую принадлежность и индекс массы тела. В исследование включено более 5000 подростков в возрасте от 12 до 19 лет. САД было значительно выше в группе с низким содержанием в сыворотке витамина D, чем группе с высоким уровнем витамина [13]. Аналогичным образом, в исследовании более 1400 подростков в возрасте от 13 до 15 лет обнаружено, что дефицит 25(OH)D ассоциирован с повышенным уровнем диастолического артериального давления [14]. Аналогичные результаты наблюдались и в других исследованиях, где повышение уровня 25(OH)D в сыворотке крови приводило к значительному снижению систолического и диастолического артериального давления [15].

Исследования демонстрируют обратную корреляцию между уровнем 25(OH)D в сыворотке крови и артериальным давлением, наиболее очевидную при анализе САД у женщин старше 50 лет [16], более высокие уровни артериального давления у лиц с меньшим воздействием ультрафиолетовых лучей в анамнезе [17], и более низкий риск развития АГ у женщин среднего возраста, которые потребляют большее количество кальция и витамина D [18]. В 2001 году Pfeifer M. et al. провели исследование, направленное на сравнение влияния приема кальция (1,200 мг/день) в сравнении с приемом кальция и витамина D (1,200 мг в день и 800 МЕ в день, соответственно) на уровни САД у женщин в постменопаузе (n=148; средний возраст – 74 года). Добавление витамина D с кальцием снижало САД на 9,3% (p=0,02) и частоту сердечных сокращений на 5,4% (p=0,02) по сравнению с приемом только кальция [19].

В большом метаанализе проспективных исследований, включающем более 280 000 участников, в том числе 55 816 пациентов с АГ, было обнаружено, что у лиц с самым высоким уровнем 25(OH)D риск развития АГ на 30% ниже [20]. В проспективном исследовании случай-контроль с участием 1484 женщин среднего возраста авторы наблюдали относительный риск АГ 1,47 (95% ДИ: 1,10–1,97) для женщин с дефицитом витамина D по сравнению с женщинами с нормальным уровнем витамина [21]. Патофизиологические механизмы, предложенные для этой ассоциации, включают повышение уровня паратгормона в сыворотке, непосредственно связанное со снижением 25(OH)D, и пагубное влияние гиповитаминоза D на активацию РААС и функцию эндотелия [22].

В последнее десятилетие экспериментальные исследования на животных показали, что кальцитриол (активная форма витамина D) является мощным супрессором транскрипции генов, определяющих синтез ренина. Исследования на людях показали, что высокий уровень кальцитриола связан с подавлением активности ренина в плазме [23]. Фактически, мыши, лишенные рецепторов витамина D, имеют чрезмерную активность ренина в плазме, ассоциированную с развитием АГ [24].

Возможно, что повышение уровня альдостерона в плазме также играет роль в эндотелиальной дисфункции, которая была описана при гиповитаминозе D [25, 26]. Эта гипотеза была подтверждена большим популяционным анализом, который продемонстрировал положительную корреляцию между уровнями альдостерона/ренина и изменениями функции эндотелия. В этом исследовании группа с дефицитом витамина D (уровень 25(OH)D <20 нг/мл) имела значительно более высокую распространенность ишемической болезни сердца (53% против 38%, p=0,03) и нарушения эндотелийзависимой вазодилатации [26].

Исследования in vitro также показывают, что польза витамина D для функции эндотелия может быть связана с повышенной экспрессией фермента синтетазы оксида азота [27] и фактора роста эндотелия [28], ингибированием молекул адгезии, миграции макрофагов и пролиферации мышечных клеток [28], снижением окислительного стресса и продукции провоспалительных цитокинов [25].

Окислительный стресс – это преходящее или постоянное нарушение состояния равновесия, которое вызывает регуляторные изменения внутри клетки в зависимости от конкретной мишени и концентрации активных форм кислорода (АФК) [29]. Окислительный дисбаланс ассоциирован с прогрессированием атеросклероза и исходами ССЗ. Известно, что витамин D обладает способностью снижать окислительный стресс за счет повышения клеточного глутатиона и супероксиддисмутазы [30]. Обсервационные и проспективные исследования демонстрируют корреляцию между гиповитаминозом D, повышением уровня маркеров окислительного стресса и значительным утолщением интимы сонной артерии. С другой стороны, существует более низкий риск развития АГ у людей с нормальным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови, которые получают большее количество кальция и витамина D. Патофизиологические механизмы, предполагаемые для этой связи с относительным риском развития АГ, включают пагубное влияние гиповитаминоза D на активацию РААС и функцию эндотелия [31].

Заключение.

Известна корреляция между дефицитом витамина D и повышением уровня маркеров окислительного стресса. Поэтому витамин D следует рассматривать в качестве вспомогательной терапии при лечении воспалительных заболеваний и/или кардиометаболических состояний. Тем не менее, эффект заместительной терапии витамином D до сих пор почти не исследован, и современные данные не позволяют оценить фактическую пользу, дозировки и продолжительность лечения, особенно для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Также необходимы дополнительные исследования для изучения новых стратегий модуляции окислительного стресса.

Дальнейшие исследования, анализирующие влияние витамина D на функцию эндотелия, представляют большой интерес, поскольку коррекция гиповитаминоза D может свести к минимуму повреждение функции эндотелия и, следовательно, снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Библиографический список.

1. Dusso A.S., Brown A.J., Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Ren Physiol. 2005; 289:F8–F28.
2. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007; 357:266–281.
3. Ferrone F., Pepe J., Danese V. et al. The relative influence of serum ionized calcium and 25-hydroxyvitamin D in regulating PTH secretion in healthy subjects. Bone. 2019; 125:6.
4. Schmitt E.B., Nahas-Neto J., Bueloni-Dias F. et al. Vitamin D deficiency is associated with metabolic syndrome in postmenopausal women. Maturitas. 2018; 107:97–102.
5. Weng S., Sprague J.E., Oh J. et al. Vitamin D deficiency induces high blood pressure and accelerates atherosclerosis in mice. PLoS ONE. 2013; 8:e54625.
6. Yousef S., Colman I., Papadimitropoulos M. et al. Vitamin D and Chronic Diseases among First-Generation Immigrants: A Large-Scale Study Using Canadian Health Measures Survey (CHMS) Data. Nutrients. 2022;14:1760.
7. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Serum 25- Hydroxyvitamin D3 concentrations and carotid artery intima-thickness among type 2 diabetic patients. Clin Endocrinol. 2006;65:593–597.
8. Braam L., Hoeks A.P.G., Brouns F. et al. Beneficial effects of vitamins D and K on the elastic properties of the vessel wall in postmenopausal women: A follow-up study. Thromb Haemost. 2004;91:373–380.
9. Oh J., Weng S., Felton S.K. et al. 1,25(OH)2 vitamin d inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cholesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2009;120:687–698.
10. Jaimungal S., Wehmeier K., Mooradian A.D., Haas M.J. The emerging evidence for vitamin D-mediated regulation of apolipoprotein A-1 synthesis. Nutr Res. 2011;31:805–812.
11. Ponda M.P., Huang X., Odeh M.A. et al. Vitamin D may not improve lipid levels: A serial clinical laboratory data study. Circulation. 2012;126:270–277.
12. Myrup B., Jensen G.F., McNair P. Cardiovascular Risk Factors During Estrogen-Norethindrone and Cholecalciferol Treatment. Arch Intern Med. 1997;152:2265–2268.
13. Ganji V., Zhang X., Shaikh N., Tangpricha V. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with prevalence of metabolic syndrome and various cardiometabolic risk factors in US children and adolescents based on assay-adjusted serum 25-hydroxyvitamin D data from NHANES 2001–2006. Am J Clin Nutr. 2011;94:225–233.
14. Tomaino K., Romero K., Robinson C. et al. PURA Study Investigators. Association between serum 25-hydroxy Vitamin D levels and blood pressure among adolescents in two resource-limited settings in Peru. Am J Hypertens. 2015;28:1017–1023.
15. Petersen,R.A., Dalskov S.-M., Sorensen L.B. et al. Vitamin D status is associated with cardiometabolic markers in 8–11-year-old children, independently of body fat and physical activity. Br J Nutr. 2015;114:1647–1655.
16. Scragg R., Sowers M., Bell C. Serum 25-hydroxyvitamin D, ethnicity, and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Hypertens. 2007;20:713–719.
17. Rostand S.G. Ultraviolet light may contribute to geographic and racial blood pressure differences. Hypertension. 1997;30:150–156.
18. Wang L., Manson J.E., Buring J.E. et al. Dietary intake of dairy products, calcium, and vitamin D and the risk of hypertension in middle-aged and older women. Hypertension. 2008;51:1073–1079.
19. Pfeifer M., Begerow B., Minne H.W. et al. Effects of a Short-Term Vitamin D3 and Calcium Supplementation on Blood Pressure and Parathyroid Hormone Levels in Elderly Women. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1633–1637.
20. Kunutsor S.K., Apekey T.A., Steur M. Vitamin D and risk of future hypertension: Meta-analysis of 283,537 participants. Eur J Epidemiol. 2013;28:205–221.
21. Forman J.P., Curhan G.C., Taylor E.N. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension among young women. Hypertension. 2008;52:828–832.
22. Rubin M.R., Maurer M.S., McMahon D.J. et al. Arterial stiffness in mild primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3326–3330.
23. Tomaschitz A., Ritz E., Pieske B. et al. Aldosterone and parathyroid hormone interactions as mediators of metabolic and cardiovascular disease. Metabolism. 2014;63:20–31.
24. Li Y.C., Kong J., Wei M. et al. 1,25-dihydroxyvitamin D (3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest. 2002;110:229–238.
25. Oz F., Cizgici A.Y., Oflaz H. et al. Impact of vitamin D insufficiency on the epicardial coronary flow velocity and endothelial function. Coron Artery Dis. 2013;24:392–397.
26. Brewer L.C., Michos E.D., Reis J.P. Vitamin D in atherosclerosis, vascular disease, and endothelial function. Curr Drug Targets. 2011;12:54–60.
27. Andrukhova O., Slavic S., Zeitz U. et al. Vitamin D is a regulator of endothelial nitric oxide synthase and arterial stiffness in mice. Mol Endocrinol. 2014;28:53–64.
28. Zhong W., Gu B., Gu Y. et al. Activation of vitamin D receptor promoters VEGF and CuZn-SOD expression in endothelial cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;204:85–89.
29. Moslemi E., Musazadeh V., Kavyani Z. et al. Efficacy of vitamin D supplementation as an adjunct therapy for improving inflammatory and oxidative stress biomarkers: An umbrella meta-analysis. Pharmacol Res. 2022;186:106484.
30. Sepidarkish M., Farsi F., Akbari-Fakhrabad M. et al. The effect of vitamin D supplementation on oxidative stress parameters: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol.Res. 2019;139:141–152.

Codoner-Franch P. Tavarez-Alonso S., Simo-Jorda R. et al. Vitamin D status is linked to biomarkers of oxidative stress, Inflammation, and endothelial activation in obese children. J Pediatr. 2012;161:848–854.